Jest to najczęstsza i najbardziej znana forma konfliktu serologicznego. Pojawia się, gdy ciężarna ma grupę Rh ujemną, a dziecko odziedziczoną po ojcu Rh dodatnią. Konflikt matczyno-płodowy [kiedy organizm matki w wyniku uczulenia wytworzy przeciwciała przeciwko krwinkom czerwonym płodu] może prowadzić do ciężkiej choroby hemolitycznej, w której następuje rozpad krwinek czerwonych płodu. Doprowadza to do ciężkiej niedokrwistości, a następnie niewydolności krążenia i obrzęku płodu. W skrajnym przypadku może doprowadzić do wewnątrzmacicznego obumarcia płodu.
Wystarczy > 0,2 ml krwi płodu, która przedostanie się do krwiobiegu matki, a jej organizm zaczyna wytwarzać przeciwciała (proces immunizacji). Najczęściej taki przeciek krwi płodu do krążenia matki następuje dopiero podczas porodu, dlatego w pierwszej ciąży rzadko występuje konflikt serologiczny.
